Φαντασία και λογική στον κόσμο του φαρμάκου: Η ιστορία της Cis – platin.

Το όραμα για την κατάκτηση του διαστήματος εχει μια ηλικία γύρω στα 150 περίπου χρόνια, από τότε που ο Ιούλιος Βερν άρχισε να το μορφοποιεί μέσα από τα κλασσικά του πλέον μυθιστορήματα. Για να κατακτήσει όμως το διάστημα, ο ανθρωπος χρησιμοποίησε εν κατακλείδι όχι πάνω από 10 εξισώσεις της φυσικής. Το κύριο βάρος έπεσε στις εξισώσεις της βαρύτητας, της κινητικής ενέργειας, της ορμής και κρούσης, και των νόμων της θερμοδυναμικής. Το πρόβλημα για την κατάκτηση του διαστήματος δεν ήταν το να βρεθεί η εξίσωση, αλλά το να γίνουν οι μετρήσεις της με εξαιρετική ακρίβεια. Αντίθετα το όραμα της υγείας εχει τέτοια ηλικία, όση είναι η ηλικία του Homo Sapiens. Χιλιάδες εξισώσεις από όλες τις επιστήμες, χιλιάδες, σχεδιασμοί πειράματα, θεωρίες, παρατηρήσεις και μελέτες έγιναν, γίνονται, και θα γίνουν, προκειμένου να σχεδιαστούν καλύτερα φάρμακα. Ανάμεσα στην ιστορία αυτή του κόσμου των φαρμάκων, αξίζει να σταθεί κανείς σε στιγμές της ιστορίας των αντικαρκινικών φαρμάκων, γιατί η αντιμετώπιση της νόσου αποτελεί την Νο1 πρόκληση για τον εικοστό πρώτο αιώνα στον χώρο της υγείας.

Η ιστορία των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα για δύο λόγους:

• Πρώτον διότι η μάχη ενάντια στον καρκίνο περνάει αναγκαστικά μέσα από την κατανόηση από τους επιστήμονες του τι είναι ζωή. Μέχρι σήμερα δεν έχει δοθεί ικανοποιητικός ορισμός γιατί, όσο πασχίζουν να την μελετήσουν, τόσο εκείνη τρέχει και εξελίσσεται.
• Δεύτερον, διότι μη ξέροντας τι ακριβώς είναι η ζωή, επιστρατεύεται η πεμπτουσία, τόσο της λογικής, όσο και της φαντασίας για την ανεύρεση αποτελεσματικών αντικαρκινικών φαρμάκων. Έτσι, ακόμη και τα λάθη στην έρευνα του καρκίνου, όχι απλά επιτρέπονται, αλλά επιβάλλονται προκειμένου να αποκτηθεί γνώση, έστω και με παρά φύσιν μεθόδους. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η ιστορία της Cis-platin.

O όρος Cis-platin, αποτελεί εμπειρική ονομασία του αντικαρκινικού φαρμάκου διχλωροδιαμινολευκόχρυσου. Ο Χημικός του τύπος είναι Cis - [Pt Cl2 (NH3) 2]. H ανόργανη αυτή ένωση, ανήκει στα σύμπλοκα των μετάλλων και πρωτοσυντέθηκε το 1844 από τον Ιατρό και Χημικό Μ. Peyrone, ο οποίος διέθετε εργαστήριο στην πόλη Liebig (Giessen). Για τον λόγο αυτό, μέχρι τη δεκαετία του 60, έφερε το όνομα Χλωρίδιο του Peyrone. H χημική του δομή επιβεβαιώθηκε το 1893, από τον Νομπελίστα Alfred Werner (1866-1918). Έκτοτε, κανείς δεν ξανά ασχολήθηκε με την ουσία αυτή.





Το 1961, προσλαμβάνεται στο πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν ένας βιοφυσικός, ο Dr. Barnett Rosenberg, για να στηθεί το αντίστοιχο τμήμα του πανεπιστημίου. Ο Rosenberg δήλωνε ότι δεν έχει καθόλου καλό υπόβαθρο στη βιολογία. Αυτό όμως δεν τον εμπόδισε να έχει καλή φαντασία.

Dr. Barnett Rosenberg

Ο Rosenberg παρακολούθησε ατέλειωτες ώρες στο μικροσκόπιο την διαίρεση του κυττάρου μέσω της διαδικασίας της μίτωσης. Οι εικόνες της μιτωτικής ατράκτου στα μάτια του Rosenberg έμοιαζαν εξαιρετικά με την εικόνα του μαγνητικού πεδίου που σχηματίζεται όταν τα ρινίσματα σιδήρου διευθετούνται υπό την επίδραση ενός μαγνήτη. Έτσι, αποφάσισε να μελετήσει την επίδραση του ηλεκτρομαγνητικού πεδίου στο διαιρούμενο κύτταρο, με στόχο να μπορεί να επηρεαστεί στο μέλλον η διαίρεσή του.

Επάνω: Η μιτωτική άτρακτος που σχηματίζεται κατά τη διαίρεση κάθε ευκαρυοτικού κυττάρου. Κάτω: Φωτογραφία του μαγνητικού πεδίου. Η ομοιότητα είναι εκπληκτική.

Για το σκοπό αυτό, αποφάσισε να μελετήσει κυτταρικές σειρές, τοποθετώντας τις, σε θρεπτικό διάλυμα το οποίο διαπερνούταν από ηλεκτρικό ρεύμα, μέσω 2 ηλεκτροδίων, που ήταν βυθισμένα στο διάλυμα της καλλιέργειας. Έτσι, ο σωλήνας της κυτταροκαλλιέργειας έμοιαζε με ηλεκτρολυτική συσκευή.
Για να τεστάρει και ρυθμίσει τη συσκευή, ο Rosenberg και οι συνεργάτες του, χρησιμοποίησαν στελέχη του βακτηριδίου Ε. Coli. Τα μικρόβια ως γνωστόν, δεν χαρακτηρίζονται από παρουσία μιτωτικής ατράκτου κατά τη διαίρεσή τους (calibration). Ως ηλεκτρόδια, χρησιμοποιήθηκαν πλάκες από λευκόχρυσο λόγω της χημικής αδράνειας του συγκεκριμένου μετάλλου. Ύστερα από μερικές ώρες, ο Rosenberg διέκοψε την παροχή ρεύματος στα ηλεκτρόδια, και εξέτασε τον αριθμό των βακτηριδίων και τη μορφή τους. Τότε, παρατήρησε με έκπληξη ότι η ανάπτυξη των βακτηριδίων είχε σταματήσει, ενώ το μήκος του κάθε βακτηριδίου, ήταν κατά μέσο όρο 300 φορές μεγαλύτερο από το φυσιολογικό. Επομένως, τα βακτηρίδια επιμηκύνονταν αλλά δεν διαιρούνταν. Η ομάδα είχε κάνει μια σημαντική ανακάλυψη: Υπήρχε κάτι μέσα στην καλλιέργεια που επιμήκυνε τα βακτήρια, αλλά ανέστειλε την διαίρεσή τους.


Έπειτα από πολύωρες και πολύπλοκες χημικές αναλύσεις, βρέθηκε ότι μέσα στην καλλιέργεια είχε παραχθεί Cis-platin από την ηλεκτροχημική αντίδραση του λευκόχρυσου των ηλεκτροδίων με τα αμμωνιακά και χλωριούχα άλατα του θρεπτικού υλικού της καλλιέργειας. Οι ερευνητές σκέφτηκαν ότι εάν η cis-platin σταματά τη διαίρεση , τότε ίσως αποδειχτεί ότι έχει αντικαρκινική δράση.

Το 1968, η ομάδα του Rosenberg ξεκίνησε πειράματα σε ποντίκια. Επιλέχθηκαν 2 μοντέλα, ένα με λευχαιμία, και ένα με σάρκωμα. Τα αποτελέσματα ήταν καταπληκτικά. Ενώ τα ποντίκια-μάρτυρες πέθαναν 20 μέρες μετά τη μεταμόσχευση του όγκου, στα ποντίκια που ενέθηκε cis-platine ο όγκος είχε εξαφανιστεί.

φωτ: Διαδοχικές φωτογραφίες 2 ποντικών στα οποία προκλήθηκε πειραματικός καρκίνος (σάρκωμα 180). Στο ποντίκι της άνω φωτογραφίας δεν χορηγήθηκε καμία φαρμακευτική αγωγή. Πέθανε 21 ημέρες μετά την πρόκληση, έχοντας αναπτύξει όγκο βάρους 3 γραμμαρίων. Στο ποντίκι της κάτω φωτογραφίας χορηγήθηκε cis-platin της 8η ημέρα μετά την πρόκληση. O όγκος σχεδόν εξαφανίστηκε μέσα σε έξι ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής. Το ποντίκι πέθανε 3 χρόνια αργότερα, λόγω γήρατος. (πηγή: Rosenberg, B. In Nucleic Acid-Metal Ion Interactions. T. G. Spiro, Ed. John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1980, Vol. 1, pp. 1-29.)

Τα αποτελέσματα φαίνονταν τόσο ενθαρρυντικά, που έκαναν τον πρόεδρο των ΗΠΑ Richard Nixon, να αναφωνήσει το 1973 ότι νικήθηκε ο καρκίνος, παρόλο που η επιστημονική κοινότητα υποδέχτηκε με αδιαφορία την ανακάλυψη της ομάδας του Rosenberg. Η αδιαφορία σταμάτησε, μόνο όταν λίγα χρόνια αργότερα ο Sir Alexander Haddow, απέδειξε ότι η cis-platin ήταν δραστική έναντι του μελανώματος στα ποντίκια.

Το 1978, το φάρμακο πήρε έγκριση από τον FDA. Η εκτεταμένη μελέτη, αφενός μεν των χημικών, αφετέρου δε, των βιολογικών του ιδιοτήτων, οδήγησε σε τροποποίηση του μορίου του, με στόχο τον περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών (κυρίως την εκτεταμένη νεφροτοξικότητα και ωτοτοξικότητα). Ο ίδιος ο Rosenberg συνέθεσε την καρβοπλατίνη που σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως.

καρβοπλατίνη

Σήμερα γνωρίζουμε για τις πλατίνες ότι:

1. Εμφανίζουν ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης έναντι τόσο χημειοάντοχων και χημειοευαίσθητων όγκων.

2. Εμφανίζουν δραστικότητα έναντι, τόσο βραδυαναπτυσσόμενων, όσο και ταχυαναπτυσσόμενων όγκων.

3. Δεν εμφανίζουν εξειδίκευση για κάποιες ιδιαίτερες σειρές όγκων.

4. Εμφανίζουν δραστικότητα έναντι ιοεπαγώμενων, χημειοεπαγώμενων καθώς και μεταμοσχευόμενων όγκων.

5. Προσβάλλουν συμπαγείς και μη συμπαγείς όγκους.

Ο μηχανισμός δράσης τους δεν είναι πλήρως διασαφηνισμένος. Γνωρίζουμε ότι δρουν υποκαθιστώντας το χλώριο τους με τις νουκλεοτιδικές βάσεις του DNA. Για να συμβεί αυτό, το μόριο της πλατίνης προσλαμβάνει νερό. Αυτό γίνεται στο ενδοκυτταρικό περιβάλλον λόγω του ότι επικρατούν χαμηλότερες συγκεντρώσεις ιόντων χλωρίου. Το αποτέλεσμα της προσβολής της cis-platin είναι ο σχηματισμός σταυροδεσμών στο DNA. Η διαδικασία αυτή ενεργοποιεί το μηχανισμό αποκοπής του μη φυσιολογικού DNA, γεγονός που τελικά οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο (απόπτωση).

φωτ: Σχηματισμός σταυροδεσμών στο DNA από τη σισπλατίνη (πράσινο χρώμα)

Η έρευνα για τις πλατίνες συνεχίζεται και δίνει συνεχώς νέα στοιχεία. Σήμερα για παράδειγμα, γνωρίζουμε ότι η αποτελεσματικότητά τους είναι μεγαλύτερη όταν χορηγηθούν ενδοπεριτοναϊκά (IP), σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση (IV).
Η έρευνα φέρνει επίσης στην επιφάνεια τρόπους για την in vitro, προς το παρόν ελαχιστοποίηση της ανθεκτικότητας των όγκων στις πλατίνες όπως:

· Αναστροφή των ελαττωματικών κυτταρικών συσσωρεύσεων, με τη χρήση του φαρμάκου διπυριδαμόλη: Είναι γνωστό ότι η ικανότητα των αντιμεταβολιτών για de novo αναστολή της βιοσύνθεσης δεοξυριβονουκλεοτιδίων περιορίζεται λόγω της ικανότητας των κυττάρων να προσλαμβάνουν νουκλεοσίδια από το εξωτερικό περιβάλλον. Η διπυριδαμόλη είναι ένα γνωστό και καταξιωμένο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την ασπιρίνη για την πρόληψη των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Υποστηρίζεται ότι η διπυριδαμόλη αναστέλλει την μεταφορά νουκλεοσιδών από το εξωτερικό περιβάλλον προς το εσωτερικό του κυττάρου και με τον τρόπο αυτό αυξάνει την δραστικότητα των αντιμεταβολιτών.

· Αναστολή της επιδιόρθωσης του DNA με τη χρήση υδροξυουρίας, νοβοβιοκίνης, και 5-aza-2-δεοξυκυτιδίνης (DAC).
· Aναστολή του συστήματος γλουταθειόνης με τη χρήση του σουλφοξιμίδιου της βουθειονίνης (BSO).

Aπό πλευράς σύνθεσης νέας γενιάς πλατινών, η έρευνα προσανατολίζεται σε ανάλογα της Cis-platin που θα εμφανίζουν μεγαλύτερη εκλεκτικότητα, αυξημένο θεραπευτικό δείκτη και τροποποιημένες φαρμακοχημικές ιδιότητες όπως η διαλυτότητα, για να μπορούν να χορηγηθούν και από άλλες οδούς.

Οι ερευνητές αναζητούν ανάλογα της Cis-platin που θα εμφανίζουν:
· Ουδετερότητα στο ηλεκτρικό τους φορτίο για να μπορούν να διαπεράσουν ευχερέστερα τους λιπιδικούς φραγμούς, όπως οι κυτταρικές μεμβράνες.
· Παρουσία δύο τουλάχιστον μετακινούμενων ομάδων που να βρίσκονται σε θέση cis- η μια ως προς την άλλη. Αυτό θα επιτρέπει την δημιουργία δεσμών με το DNA και/ή τις πρωτεΐνες.
· Παρουσία χημικά αδρανών βιολογικών εξέδρων (inert carrier ligands), συνήθως όχι παράγωγα του τεταρτοταγούς αμμωνίου, για να σταθεροποιηθεί περαιτέρω ο δεσμός υδρογόνου που σχηματίζεται με τις νουκλεοτιδικές βάσεις.

Πάνω απ’ όλα όμως, απαιτείται περισσότερη φαντασία. Η λογική μας κάνει να γνωρίζουμε πώς λειτουργεί η ζωή. Η φαντασία όμως, θα μας βοηθήσει να καταλάβουμε το τι είναι ζωή.
Εκεί κάπου είναι κρυμμένο το μυστικό του καρκίνου. Όταν αποκαλυφθεί, τότε τα φάρμακα που θα επιλέγουν να σταματήσουν τη ζωή των καρκινικών κυττάρων για να επιτραπεί η ζωή των φυσιολογικών κυττάρων, θα γίνουν εξυπνότερα, και επομένως καλύτερα.